2020年6月29日，Nature Medicine杂志在线发表了瑞士伯尔尼大学的研究人员完成的首个CD70单克隆抗体cusatuzumab的临床实验结果。该结果显示，cusatuzumab在低甲基化药物耐药的AML上取得了不错的疗效。下文将对这篇文章以及CD70抗体的研发进展进行简要回顾。
01 CD70的结构与功能
我们已经知道，naïve T细胞的完全活化需要两种信号的协同作用：首先要在为抗原特异性MHC II类分子与CD3/TCR蛋白复合物的结合下提供第一信号；其次要由则由抗原递呈细胞或靶细胞表面的协同刺激分子与T细胞表面的相应受体之间的结合来提供第二信号。上述负责提供第二信号的协同刺激分子可分成两大类：肿瘤坏死因子-肿瘤坏死因子受体（TNF-TNFR）超家族和免疫球蛋白超家族。CD27及其配体CD70是TNF-TNFR超家族的两个重要成员，两者之间的相互作用可以调节T、B及NK细胞的增殖和分化。
由于CD70与TNF-α结构的同源性，它通常以三聚体的形式存在（注意是三聚体，三聚体这种形式很少见到）。CD70最早被发现主要表达于生发中心的B细胞和局部淋巴组织的T细胞表面，但由于生理状态下CD70被抗体、共刺激分子以及细胞因子等高度精确地调控表达，因此CD70在活化的T细胞和B细胞表面表达的时间短，仅仅持续几天并且只在效应淋巴细胞表面表达以维持其正常生理作用。除上述细胞外，CD70还在成熟的树突状细胞（DCs）、自然杀伤细胞（NK细胞）表面表达。
再来看看CD70的受体CD27。CD27属于Ⅰ型跨膜蛋白，同样为TNFRSF的成员之一，因此又被称为TNFRSF7（相应地，CD70又被称为TNFLSF7，把R变成了L）。CD27表达于大多数外周T细胞、髓质胸腺细胞、B细胞及NK细胞中，在这些细胞的生长、分化和存活中起重要作用。CD27可以从细胞膜表面脱落，从而形成可溶性CD27（soluble CD27，sCD27）。病理状态下，可溶性CD27表达上调。在细胞内部CD27与TNF受体相关分子-2（TRAF-2）及TNF受体相关分子-5（TRAF-5）连接，从而激活NF-κB及c-Jun激酶通路发挥生物学效应。CD27主要表达在幼稚T细胞、记忆性T细胞、记忆性B细胞、生发中心中的B细胞以及NK细胞表面。原始B细胞不表达CD27，然而当B细胞受体被激活后，CD27可以在长时间内表达于B细胞上。sCD27不仅存在于正常人的体液中，同时在多种疾病如多发性硬化症、移植排斥、非霍奇金淋巴瘤和B细胞性慢性淋巴细胞白血病等中表达上调。
CD70/CD27参与活化淋巴细胞是免疫应答产生的必要条件。在细胞免疫中，CD70/CD27的主要生物学作用是促进激活T细胞并促其增殖，使其成为效应T细胞及记忆T细胞。在体液免疫中，CD70/CD27的主要作用是促进B细胞分化以及浆细胞的增殖。对于NK细胞来说，CD27与NK细胞表面的CD70直接作用可以增加NK细胞杀伤活性、促进NK细胞分化并且释放IFN-γ。
02 CD70与肿瘤
CD70蛋白不仅表达于正常的淋巴细胞，也高表达于某些肿瘤细胞表面。生理状态下CD70被抗体、抗原、细胞因子等高度精确地调控表达，因此CD70在活化的T细胞和B细胞表面表达的时间短。肿瘤中的CD70会持续高表达，因此CD70是部分肿瘤靶向和免疫治疗的良好靶点。
CD70血源性肿瘤中表达量较高，如霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、白血病以及华氏巨球蛋白血症（Waldenstroms macroglobulinemia）。在非血源性肿瘤中，最早在未分化的鼻咽癌以及生殖细胞癌发现CD70的高表达，后续的研究发现CD70在胸腺瘤、肾母细胞瘤、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤以及卵巢癌等肿瘤中也发生高表达，其中尤以肾癌为著，目前CD70被认为是肾癌的新型特异性肿瘤标志物：
从下图TCGA的数据中同样可以看出这一点：
目前关于CD70在肿瘤发生发展过程中的作用主要集中在了肿瘤免疫逃逸方面，有许多研究从不同的角度揭示了CD70-CD27在肿瘤免疫逃逸中的重要功能。从下图可以看出，CD70高表达的肾癌、肺癌病人预后较差（红色为CD70高表达）。
03 Cusatuzumab的进展
本文开头提到的药物cusatuzumab为靶向CD70靶点的药物中进展最快的药物。Cusatuzumab的研发代号为ARGX-110，由Argenx公司研发；2018年12月，杨森旗下子公司CilagGmbH International与Argenx公司达成协议，获得了ARGX-110的授权，杨森为此支付了3亿美元的先期付款。
2014年，Silence等人在mAbs期刊上发表研究论文验证了ARGX-110的体外杀伤活性，该研究发现：ARGX-110还可以阻断CD70-CD27信号转导，通过减少肿瘤微环境中的Treg数量来抑制肿瘤增殖和存活，从而抑制肿瘤免疫监视的逃避。实验结果证实，ARGX-110具有较强的ADCP、CDC、ADCC活性。Cusatuzumab于2016年12月注册首个I/II期临床实验（NCT03030612），用以评估ARGX-110联合Azacytidine治疗血液系统肿瘤的疗效，该临床实验在2019年12月份的第61届美国血液学会年会（ASH）会议上公布了初步的数据，本篇文章即为这次临床试验数据的进一步报道。
白血病干细胞（leukemia stem cells，LSCs）对化疗等传统疗法的耐药性是白血病复发的重要因素。急性髓系白血病（AML）好发于老年人，中位发病年龄为67岁，这些病人中有相当大的比例在发病时已经无法接受化疗、骨髓移植等疗法，低甲基化药物（Hypomethylatingagents，HMAs）可用于治疗这些病人。本文发现，在接受低甲基化疗法之后，LSCs中的CD70蛋白表达量显著上升，在使用αCD70/decitabine疗法之后，在小鼠模型中可以观察到LSC的数量显著降低。
Cusatuzumab比普通的αCD70单抗具有更强的ADCC活性，与普通的αCD70单相比，体外实验可以观察到cusatuzumab在有NK细胞存在的情况下具有更强的杀伤LSC的能力（NK细胞是发挥ADCC功能的主要效应细胞）；而这些药物对正常小鼠骨髓中提取出的Lin-CD90+CD34+CD38-HSCs的基本没有影响，说明了cusatuzumab具有良好的选择性和安全性：
本次临床实验共纳入了12名AML病人，其中有8例患者达到完全缓解（CR），另有2例患者为完全缓解但血细胞计数未完全恢复（CRi），2例部分缓解（PR），完全缓解率达67%。中位反应时间为3.3个月。此外，该试验过程中未显示出剂量限制性的毒性作用。中位反应时间为3.3个月，数据截止时，研究尚未达到中位无进展生存期。
这个数据首次充分地证明了CD70靶点的有效性，由于CD70在除了AML以外的多种实体瘤中也有较高的表达，因此该靶点市场空间颇具想象力。可以想象国内应该马上会上马一批CD70的单抗了。。。
04 CD70靶点其他药物的研发进展
SGN－75/SGN－CD70A
SGN－75（Vorsetuzumab mafodotin）是一种抗体偶联药物（ADC），payload为靶向微管蛋白的Auristatin（MMAE），由西雅图公司开发，首次在复发性或难治性非奇金淋巴瘤及转移性肾癌患者中得到应用。I期临床共有19例非霍奇金淋巴瘤患者和39例肾细胞癌患者参加，结果显示：1例套细胞淋巴瘤患者完全缓解；2例肾细胞癌患者部分缓解。需要注意的是，这3例患者均肿瘤细胞CD70染色阳性（是否提示CD70表达量的检测将会是后续临床试验的入组标准？）；后来西雅图公司基于SGN－75开发了另外一种新的CD70特异性抗体SGN－CD70A。SGN－CD70A是SGN－75的第二代，通过专有位点特异性结合技术与CD70结合更为紧密。
BMS?936561（MDX?1203）
BMS?936561为Medarex/BMS公司开发、以CD70为靶标的一种ADC药物，抗体通过蛋白酶敏感型linker与MGBA相连。在临床前研究中，低剂量MDX-1203在PXDX模型中已表现出强有效的抗肿瘤活性，对淋巴瘤和肾细胞癌（RCC）模型疗效良好且毒副作用较低。
AMG172
AMG172同样为靶向CD70的抗体偶联药物，该药物在r/r CCRCC中的I期临床数据于2019年6月在Cancer Chemother Pharmacol杂志上发表，实验结果显示，部分缓解率为5.4%；16.2%的病人疾病稳定（stabledisease）；35.1%的病人疾病出现进展。说实话这个数据并不亮眼，不知道该药物是否会进行下一步的研发？
SEA-CD70
SEA-CD70是百济神州从西雅图公司引进的一款抗体，查询百济神州官网上的pipline信息，该药物目前仍处在“Planned（starting Ph.1 ex-Asia by Seattle Genetics）”阶段，即正在筹划临床试验。该药物是否就是上文提到的SGN－75或SGN－CD70A？由于未能查到该合作项目的信息，我们并不能知晓。
05 小结
由上述文字可知，CD70是一个充满挑战性的靶点，在Argenx的ARGX-110率先取得突破的情况下，其它厂商把筹码几乎都压在了ADC药物上。
参考资料
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